记者蹲点丨历时10多年，一粒新药的艰难孕育

原标题：记者蹲点丨历时10多年，一粒新药的艰难孕育

来源：大众报业·大众日报客户端

从2021年2月份开始生产第一批次瑞欣妥，至今，山东绿叶制药有限公司微球车间每5天就能生产出一批次瑞欣妥，每批次3500支，为精神分裂症患者重返社会带来新希望。

生物医药产业是“十强产业”的重要组成部分，我省提出，要围绕重大新药创制等领域，重点攻克一批核心关键技术，加快创新药物研发。瑞欣妥是我国首个自主研发的第二代抗精神病药长效针剂，经历了漫长的研发周期，克服了重重困难。近日，记者来到位于烟台高新区的绿叶制药集团，探寻瑞欣妥的研发、生产之旅。

穷究一粒“微球”的奥秘

“你们的成果什么时候能出来？”这些年来，绿叶制药集团总裁杨荣兵每次见到孙考祥总不忘问这句话。

这样的见面“问候”，于去年年初终结。历时10多年，孙考祥团队终于研发出我国首个具有自主知识产权并开展全球注册的创新微球制剂——瑞欣妥，适用于治疗急性和慢性精神分裂症，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

孙考祥是瑞欣妥项目的负责人，也是绿叶制药集团制剂研究中心的副总裁。“我们也很着急，但新药的研发周期一般都要8～12年，只能全力做好每一步工作。”孙考祥说。

“批了！批了！”2021年1月，瑞欣妥获得国家药品监督管理局批准正式上市，为我国约1000万名精神分裂症患者重返社会带来新希望。

“作为一种复杂制剂，微球制剂的研发、生产难度较大，技术壁垒高，之前主要被几家国外企业掌握。”孙考祥回顾，瑞欣妥于2008年开始立项，“当时国内缺乏所需设备，微球关键技术又长期被国外企业垄断，可借鉴的资料很少。”孙考祥团队从零起步，带着“从无到有”的决心投入到了研发工作中。

微球制剂如何在体内实现平稳持久释放，是团队首先要攻克的第一大难题。“一个理想的微球制剂要根据临床的需要来确定释放速率，不能太快也不能太慢。”孙考祥说。

一个问题解决了，又有无数的问题在前面。“微球制剂的最大难点在于工艺放大，可能国内已有大量的实验室研究成果，但是真正使它从实验室走向产业化生产，难度是相当大的。对此，我们进行了大量的研究和攻关，包括关键工艺参数的识别、调整和优化，以及工艺验证、技术转移过渡直至工业规模化生产。”孙考祥说，在整个制备过程中没有成型的、可直接使用的关键设备，研发团队和工程技术人员就根据微球制剂的制备原理自行设计和定制设备，并不断优化设备参数进行使用调试，最终打通了工艺路线。

“因为瑞欣妥微球粒径通常小于100μm（微米），肉眼看起来就是白色粉末，这么小的颗粒怎样才能看清其内部结构？”孙考祥至今仍记得当时研究微球内部结构和形貌的情景。光学显微镜分辨率不能满足要求，就采用小电镜进行尝试；小电镜分辨率仍然制约观察的效果，且需要非常高的技术手段才能对如此小的微球颗粒进行切割获得平整的切面，通过近半个月的调研，团队最终找到了符合条件的第三方实验室，成功观察到了微球内部微细结构。

无菌控制贯穿生产始终

换好无菌服，戴上工作帽、口罩，穿好鞋套，洗手消毒，再穿过三道门，才能透过玻璃窗瞄一眼制药生产线。

“我们的瑞欣妥微球车间分为四个操作单元共11道工序，每一工序都隐藏着几道到几十道不等的质量把控关卡，确保生产出的每一瓶药物安全有效、质量均一。”6月25日上午，在山东绿叶制药有限公司微球二车间，制造部经理于娆蕾向记者介绍。

透过玻璃窗，记者看到，偌大的生产车间里没几个工人，机械手飞快地作业。采访时正好赶上微球制备生产操作员徐宝昌走下生产线出来吃午饭。“相比于你们的这套穿戴，我们的更复杂一些，先是要穿好无菌服，戴上披肩帽和无菌手套，再穿上连体连帽的专业工作服和无菌高筒鞋套，戴上无菌口罩、眼罩，一套程序下来光洗手消毒就是6次，在确保没有任何皮肤裸露在外面后，才能进入到生产线上。”徐宝昌一边更换工作服，一边对记者说。

“微球制剂一般无法采用终端灭菌，这意味着其生产过程对无菌的要求非常高。因此，我们的微球产品都采用无菌制备，从物料源头抓起，贯穿生产始终，整个制备过程全程采用无菌控制的方式。”于娆蕾介绍。

“十年磨一剑”的恒心

“从2012年年底开始申报FDA临床，到2013年年初拿到IND的批准文件、2015年获准申报NDA、2018年建成生产车间、2019年生产基地零缺陷通过美国FDA PAI检查，再到最终获得国家药品监督管理局的上市批准，我们走过了10多年艰辛路程，累计耗资5亿多元，很多实验还都是在捉襟见肘的情况下开展的。”孙考祥说。

“贵在坚持。”这是孙考祥的体会，“既然决定做创新微球制剂，就没想过要放弃，因为我们深切地感知患者的痛苦。”

瑞欣妥项目研发团队成员薛鹏一直从事制剂小试工作，在他看来，一粒创新药从研发立项到最终上市，就如同一次万里长征，需要经历漫长的磨炼。“那时候，大家在办公区产生一个想法，马上冲进实验室做实验，废寝忘食、通宵达旦是家常便饭。”

瑞欣妥项目团队共有研发人员40余名，他们中年龄最大的58岁，最小的只有26岁，主要成员均为硕士以上学历。孙考祥常常鼓励大家要耐得住寂寞，才能等得花开，正是这种“十年磨一剑”的恒心，让绿叶制药不断攻破“卡脖子”技术，在创新药角逐的赛道上创下诸多“首个”。

2021年12月，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》正式公布，瑞欣妥被纳入其中，而这距离该产品上市还不到一年时间。瑞欣妥的上市和进入医保大大提高了精神分裂症患者的用药可及性，大大减轻了患者的用药负担。

“瑞欣妥虽上市不久，但已展现出良好的临床优势。随着医保价格的执行，更多患者有望接受到长效针剂的治疗。”暨南大学附属第一医院精神医学科主任贾艳滨说。

成功离不开多方面的坚持

有人说，新药研发类似于一场“豪赌”，面临着周期长、成本高、风险大等诸多不确定因素。从一个小小的分子到让患者获益的上市药物，乃至实现最大化的药物可及性，一款创新药的成功，离不开多方面的坚持。这期间，研发者的智慧、企业的坚持、投资的环境、政策的导向，缺一不可。

瑞欣妥项目团队走过10多年的艰辛路程，累计耗资5亿多元，成功研发我国首个具有自主知识产权的创新微球制剂，为我国约1000万名精神分裂症患者重返社会带来新希望。然而很多时候，药物研发面临的往往都是失败，因为一个药物的研发成功率往往只有10%，多年临床试验无果、项目终止的情况并不罕见。

如今，瑞欣妥的上市给绿叶制药的研发、生产、销售乃至被资本市场认可，开辟了一片新天地。

（大众日报记者 杨秀萍 报道）

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