苏大强有救了！这款国产原创药背后22年的孤独探索_大陆_国内新闻_新闻

历史性时刻：年底，中国患者就能买到的创新药

11月2日，北京时间21：05。对于苦苦挣扎的俗称老年痴呆患者群，以及正在走向深度老龄化的中国来说，也许是一个可以载入历史的转折时刻——

国家药品监督管理局官宣：有条件批准上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。

这是中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药——从此结束了该病治疗领域全球17年无新药成功上市的历史。

阿尔茨海默病，是让人最没有尊严、给社会和家庭带来最沉重负担的一种疾病。

于是，这个消息瞬间刷爆。家有该病患者的人们急切打听：这个药何时上市？在哪能买到？

更好的消息，11月3日上午从生产企业绿谷制药公司传出：11月7日，药物所第一批原料即将投料生产，12月下旬，作为商品的九期一®药品，会通过各药品销售渠道在全国各地亮相，年底前，患者肯定可以拿到药物；虽然有专利药的高成本并考虑到国际市场因素，定价正由专门机构调研，“让老百姓吃得起”是最重要的考量因素。在国家相关部委密切关注下，上市后如果证实确有疗效，该药几乎肯定会被纳入医保体系。

一年前，九期一®已在美国组建了临床研究团队，刚刚完成与美国FDA的首轮沟通，“希望能尽早实现在美国和全球的3期临床试验，获得注册审批，让所有患者都获得新药帮助。”绿谷董事长吕松涛说。

研发团队在绿谷研究院讨论工作，从左到右依次为冯腾、杜晓光、耿美玉、张靖、杨新颖。

她的故事：孤独与坚持

“今天，对我们团队，对绿谷公司，对我们国家，都是一个大喜的日子！”终于能向媒体介绍相伴22年的新药成果，耿美玉喜气洋洋，“这是我们一生最幸福的时刻！”

另一个词语也被提及：“孤独”。

“孤独不是说没有支持。我们有前后加起来上千人的团队，有各方面支持，有药物所的创新文化，一直很温暖。”耿美玉解释。

但是，毕竟22年啊！孤独，来自于新药研发漫长道路上的迷茫、困顿、不被理解和饱受质疑。

2018年10月25日，耿美玉研究员在巴塞罗那全球阿尔茨海默病临床研究大会上汇报九期一®3期临床结果

阿尔茨海默病，主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万患者，到2050年，这个数字预计将高达1.5亿。2018年全球治疗及照料费用达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国该病患者约1000万人，是世界上患者最多的国家。预计2050年我国患者将达4000万人。

自发现该病100多年来，全球用于临床治疗的药物仅5款，临床获益不明显。因为病程长、发病机制十分复杂，全球各大制药公司在过去20多年里，相继投入数千亿美元研发新药，仅发布公告、进入临床研究后宣告失败的药物，就达320余个。

失败接二连三，阴云笼罩，坚持走下去，能不“孤独”吗？

耿美玉选择了一条与国际主流的小分子靶向药物截然不同的研发路径。

20年，只为弄清“为什么有效”

九期一®（甘露特钠）化学结构式

甘露特钠胶囊药品代号中的“971”，代表了研发的起跑时间。1997年，刚从日本东京大学留学回国、在中国海洋大学工作的耿美玉有了独立课题组，基于对AD发病机制的独特理解，建立了“Aβ多位点拮抗-神经元保护-血脑屏障突破-体内药效”一体化的抗AD药物筛选体系，从中国海洋大学的海洋糖库筛选，并经降解修饰获得了抗AD寡糖分子，因是团队1997年组建后获得的第一个活性分子，就以“971”命名。

耿美玉是幸运的。

从基于阿尔茨海默病程进展关键分子β淀粉样蛋白（Aβ）聚焦及其神经毒性产生均需内源性糖链参与这一病理基础的认识产生设想，到获得“971”活性分子并验证有效，仅用了两年。

但，从知道有效到弄懂新药的作用机理，她还要走过近20年……

2006年，GV-971获得进入临床研究的批文。这一年，她通过中国科学院“百人计划”加入上海药物研究所——药物研究“国家队”，有最好的创新药物平台，可以获得全方位支持与保障。

新药研发很“烧钱”。2007年进入一期临床研究，2011年进入二期临床试验，动物试验结果自始至终显示有效。但药物开发不是一般科研，出结果发论文顺理成章，若无法解释“为什么”，就很难成药。

2013年前后，全球相关药物失败消息接踵而至、靶向Aβ蛋白研发药物广受质疑。耿美玉团队的研发如入迷宫，“知道应有出路，却不知如何到达。”耿美玉的博士生、绿谷研究院一位研究员形容，“出去开会做报告、发文章都很难，大家都失败，你们讲不清楚机制，凭什么证明会成功？”

“真有点走投无路了！”面对镜头，耿美玉没忍住泪水；回答媒体提问，也有两次红了眼圈。

九期一®靶向脑肠轴治疗阿尔茨海默病的机制示意图

新药成功背后：“一定要做出原创药，个人得失无所谓”

22年，除了大年三十，她几乎没一天休息。迷雾重重，她养成晚上思考、白天进实验室求证的习惯。

“有孤独，有辛酸，但从没想过放弃！学的是阿尔茨海默病，即便失败，也要积极探索。”

绿谷公司董事长吕松涛总结，“药物研发的科学家必须有大情怀”，“第一次听耿教授介绍GV-971，这个药是什么我并不懂，但她的自豪、自信和兴奋，让我印象深刻。最困难的时候，她常说‘一定要把我们的原创药做出来，个人得失无所谓!’”

4亿美元研发还算“低成本”，企业咬牙“孤注一掷”

已蓄势待发的九期一®原料药生产车间

2009年，时任上海药物研究所所长的丁健院士找到绿谷制药公司，对吕松涛谈得最多的，是风险：“全世界的研发大多不成功，你有没有兴趣做？”当时年销售额仅千万人民币的绿谷，签下了8000万美元的技术转让项目。好在，公司收入一路上扬，每年拿出10%的收入支持研发。10年间，4亿美元研发成本，相比全球知名药企的投入只算“低成本”，但在一片质疑唱衰声中，将全副身家押进去，考验的是胆识，也是情怀。

在绿谷公司抬头可见：“只做人类最期盼的药物”。

“我想过，也许不能看到成功，至少有幸参与！”吕松涛说。

药物二期临床还未结束，绿谷就开始买地建设原料工厂；进入三期临床，制剂车间开始生产准备。如今，上市审批通过，立刻开工并承诺，让老百姓年底用上新药。

“我们的原料生产线可满足每年为200万患者制药的用量，制剂车间生产的药物可供50万人一年使用。新的制剂车间已启动建设。”吕松涛透露。

绿谷制药公司董事长吕松涛说起新药感慨良多。姜泓冰摄

一药一靶？头疼医脚的疾病治疗整体观，连通“中国智慧”

9月，耿美玉研究团队在Cell Research杂志发表论文，公布了GV-971的作用机理：在阿尔茨海默病进展期间，肠道微生物群组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积累，其刺激促使炎性T辅助细胞1(Th1)的分化和增殖，导致阿尔茨海默症相关的神经炎症。GV-971可以抑制肠道菌群失衡和相关的苯丙氨酸、异亮氨酸积累，减少神经炎症，改善认知障碍。

肠道微生物群失衡，以往的药物研发，这是从未想到的原因。GV-971不是通过脑部蛋白折叠起作用，更通过重塑肠道微生物群来治疗，这是否“头痛医脚”？

得益于生命科学研究新进展，为破解GV-971作用机制苦苦摸索的耿美玉，在2013年的某个晚上，忽被这个点子击中。试验研究的结果，让整个团队兴奋不已。

为何过去25年AD药物研发均以失败告终？”

顺着GV-971研发路径、原理思考，耿美玉认为，对于像阿尔茨海默病等与机体整体衰老有关、病程漫长、病理机制复杂的慢性退行性疾病而言，目前“一药一靶”的研发策略存在局限。“该病是多系统紊乱的复杂疾病，中枢神经系统和外周器官特别是肠道菌群互相作用，都可能参与疾病发展。”

Nature杂志配发新闻报道认为，这一发现，为阿尔茨海默病治疗提供了新思路。

“复杂慢性疾病，包括心脑血管、代谢、免疫和神经系统疾病，在药物研发思路上都不能只看局部不看整体。咱们的中医药整体调节理念有共同之处。”中科院院士陈凯先认为，耿美玉团队提供了富有说服力的启示，是一种“中国智慧”。

179箱、53万页申报材料，见证高标准的努力

在外界质疑中，这支新药研发团队一直在努力。用严格标准对待每一环节。三期临床试验由上海交通大学附属上海精神卫生中心和北京协和医院牵头，选择34家综合医院和专科医院，包括国内排名前十位的三甲医院，共有269名医生参与。

为了量表评估的一致性，培训会就组织了28次。为与国际接轨采用外包服务：从临床CRO服务到量表培训、影像数据、数据库系统、药品和样品的运输与储存，全都交给国际一流的第三方公司执行，“务必要保证所有研究和发现的数据真实性”。

最终，为了申请注册审批，他们上报给国家药品监督管理局的材料，有179箱、53万页！

如何理解国家药监局批文中的“有条件批准”？

耿美玉解释，由于进入优先审评流程，滚动提交材料，其中一份关于药物长期使用致癌风险的104周大鼠实验虽已完成研究，并得出无任何与药物相关致癌风险结论，却尚未提交报告。此外，新药上市后研究和真实世界研究也要展开，因而药监部门以严谨科学态度做出了限定。

集体力量：一种药的背后，有多少人值得感谢

接受媒体采访时，耿美玉研究员在一张PPT上满满地挤列了7条“衷心感谢”：参加临床研究的病人及其家属；50家临床研究中心所有者；第三方合作伙伴；国家“864”、“973”计划和“重大新药创制”国家重大专项以及中科院和上海市的各类科技资助；国家药监局的支持和上海药监局的帮助；各级领导的支持；研发团队上千人“超常规”的付出及家人们的无私奉献。最后她说：“感谢这个伟大的时代！”

每条“感谢”背后，都代表着一大群人的努力，一个个制度措施上的“绿色通道”与一路“绿灯”护航。

中科院上海药物所大厅内新树的长墙，展现“九期一”研发历程。姜泓冰摄

看看甘露特钠胶囊获批的时间：11月2日，星期六，21时。这意味着国家药品监督管理局加班加点、尽可能不在自己手中多耽搁一分钟。

新药上市在任何国家都慎之又慎。按惯例，注册审批没有几年时间不可能完成。甘露特钠胶囊去年7月完成三期临床试验、10月18日提出申请，拿到上市许可，不过一年。这意味着背后有多少人在加班加点、提速奔跑！

大江东工作室获悉，为让老百姓更快用上临床急需的新药、好药，上海市委市政府高度重视，上海市药监局与国家药监局密切合作，跨前服务，在产品注册、资料申报、审评核查等方面为药企提供协调指导；国家药监部门优化审评流程，提前介入、滚动提交、随到随审、并联审批和同步核查，不到一年就完成了从受理到审批全过程。

提速，是大力改善营商环境的制度改革结果。甘露特钠胶囊也是上海在全国率先开展“药品上市许可持有人制度（MAH）”的试点品种之一——允许药品生产许可和上市许可分离，搭建药物创新联盟平台，打通了药物创新研发的最后一公里，让新药上市步伐大大加快。

11月3日下午，上海市政府召开新闻发布会。在上海市委常委、副市长吴清看来，甘露特钠的研发成功与获准上市，是上海科创中心建设的标志性成果。上海还将不断强化原始创新，瞄准世界科技前沿，聚焦国家战略需求，持续发力，力争产出更多具有世界影响力的中国原创新药。

中国的创新药探索，甘露特钠只是开头。

（图片除署名外，均为中科院上海药物研究所提供。实习生操开明参与部分采访）